Genetik Danışmanlık Hizmetleri ve Önemi

Genetik Danışmanlık Hakkında Bilgi

Genetik danışmanlık, bireyin kendisinde ya da ailesinde görülen kalıtsal veya doğumsal bir hastalığın tıbbi, psikolojik ve ailesel etkilerini anlayabilmesi ve bu duruma uyum sağlayabilmesini amaçlayan, danışman ile karşılıklı iletişim sürecidir. Genetik danışmanlık için başvuran hastaya ya da aile bireyine “danışan”, genetik danışmanlığı veren bu konuda eğitim almış kişiye ise “danışman” denir. Süreç sonunda danışanların söz konusu hastalıkla ilgili olarak tanı, tedavi, izlem ve önleme açısından tercihlerini yapabilmeleri için yeterli teorik bilgiyi almış ve tüm olasılıklar hakkında bilgilendirilmiş olmaları amaçlanır. Genetik danışmanın bir diğer önemli amacı da ailede çaresizlik, kadercilik, kaybetme korkusu ve suçluluk gibi çok güçlü ve karmaşık duygulara yol açan bu grup hastalıklarda hasta ve ailesine mevcut durumun psikolojik ve sosyal etkilerine yönelik destek vermektir. Tüm bu konularda danışana yardımcı olmak için genetik danışmanın olası tanı, kalıtım şekli, ilgili genetik testler, mevcut tedavi olanakları ve tekrarının önlenebilmesi için yapılabilecekler hakkında bilgi sahibi olması gerekir. Genetik danışma ülkemizde çocuk genetik hastalıkları ve tıbbi genetik hekimleri ve genetik doktorası yapmış uzmanlarca verilmektedir.

Genetik Danışmanlık Gerektiren Durumlar

Genetik danışma verilmesi önerilen durumlar aşağıda özetlenmiştir.

1. Ailede; çoklu doğumsal anomali, zihinsel yetersizlik ve izole doğum defekti öyküsü

2. Yeni tanımlanan genetik hastalık

3. Genetik test öncesi ve sonrası

4. Ailede kalıtsal hastalık öyküsü

5. İleri anne yaşı (>35 yaş)

6. İleri baba yaşı (>35 yaş)

7. Akraba evliliği

8. Teratojen (maruz kalındığında bebekte yapısal bozukluk meydana getirerek zarar veren etken) maruziyeti

9. Tekrarlayan gebelik kayıpları ve infertilite

Genetik danışma süreci 4 ana başlık altında toplanabilir;

1. Tanının ya da olası tanının belirlenmesi

2. Risk değerlendirmesi

3. Danışan ile iletişim ve seçeneklerin tartışılması

4. Uzun vadeli iletişim ve destek

Genetik Danışmanlık Nasıl Yapılır?

1. Tanının ya da olası tanının belirlenmesi

Genetik danışmanlığın en önemli aşaması doğru tanının konulmasıdır. Tanı yanlışsa, uygun olmayan ve yanlış yönlendirmeler trajik sonuçlar doğurabilir. Doğru tanıya ulaşmak için tıbbın her alanında geçerli; öykü alma, fizik muayene ve gerekli tanısal tetkikler eksiksiz olarak yerine getirilmelidir. Genetik hastalıklarda sadece hastanın kişisel öyküsünü değil tüm ailesinin hatırlanabilir geçmiş öyküsünü almak gerekir. Aile öyküsünün ayrıntılı sorgulanması ve danışmanın destekleyici, yargılayıcı olmayan tutumu hali hazırda anksiyete, kaybetme korkusu ve suçluluk gibi duygularla baş etmeye çalışan ailenin öyküyü tam ve doğru olarak vermesine olanak sağlar. Bu sırada yapılacak soy ağacı çizimi risk değerlendirmesi açısından büyük önem taşıyan olası kalıtım paternlerini belirlemede çok önemlidir.

Fizik muayene bulguları, refere eden ya da edilecek diğer uzmanlık dallarından (göz, nöroloji, iç hastalıkları vs.) elde edilen bilgiler, aile öyküsü ve diğer tetkik sonuçları birlikte değerlendirilerek olası tanıya ulaşılmaya çalışılır. Bu aşamada olası tanıyı doğrulayacak genetik testler gündeme gelir.

İnsan Genom Projesinin katkılarıyla günümüzde moleküler testlerle tanı konabilen kalıtsal hastalıklar ve sendromların sayısı her yıl artmaktadır. Bugün Türkiye’de ve dünyada pek çok laboratuvarda tanısal, tarama amaçlı, prediktif (öngörüsel), taşıyıcı tayini, prenatal (doğum öncesi) genetik tanı ve preimplantasyon genetik tanı (tüp bebek tedavisinde embriyonun transferi öncesi genetik tanı) amaçlı moleküler testler yapılabilmektedir. Ancak, genetik bilimindeki hızlı ilerlemeye rağmen pek çok genetik hastalık için henüz tanısal testin mevcut olmadığı, bir o kadarı için de sadece bilimsel araştırmalar kapsamında testler yapılabildiği akılda tutulmalıdır. Moleküler testin belirlenmesi aşamasında doğru ve güvenilir test seçilmelidir. Ayrıca gizliliğe, test sonucunun yaratabileceği sosyal, mesleksel ayrımcılık ve tetikleyeceği aile içi dinamikler göz önüne alınarak önem verilmelidir. Hastalığa yatkınlığı bilinen, presemptomatik (bulgular görülmeden önceki dönemdeki) veya asemptomatik (bulguların gözlenmediği) aile bireylerinin analizi; erişkin başlangıçlı hastalıklar için çocuklukta genetik test yapılmasının etkileri; prenatal tanı yapılması halinde ailenin eldeki bilgiyi nasıl kullanacağı gibi medikoetik sorunlar göz önünde tutulmalıdır.

2. Risk değerlendirme

Risk değerlendirilmesi yapılırken öncelikle, bilgi toplama aşamasında elde edilen veriler doğrultusunda mevcut durumun hangi genetik hastalık kategorisinde sınıflandırılacağı öngörülmeye çalışılır. Genetik hastalıklar;

a. Kromozomal hastalıklar,

b. Tek gen hastalıkları,

c. Atipik kalıtım gösteren hastalıklar,

d. Multifaktöriyel hastalıklar başlıkları altında sınıflandırılabilir.

a. Kromozomal hastalıklar

İnsan hücrelerinde biri anneden biri babadan kalıtılan 23 çift, toplam 46 kromozom bulunur. Bu kromozomların 22 çiftini otozomal kromozomlar, bir çiftini ise eşey kromozomları oluşturur. Eşey kromozomları bireylerin cinsiyetini belirler. Kadınlarda bir çift X kromozomu bulunurken, erkeklerde bir X, bir de Y kromozomu bulunur. Kromozomal hastalıklar, sayısal ve yapısal bozukluklar olmak üzere iki gruba ayrılır. Sayısal bozuklukların en sık görülenleri 21, 18 ve 13. kromozomlarıntrizomileri ve X kromozomunun monozomisidir. Tekrarlama riski diğer genetik hastalıklara göre oldukça düşük olmakla birlikte toplum riskinin üzerindedir. Bu nedenle annenin herhangi bir gebeliğinde sayısal anomali saptanırsa sonraki gebeliklerinde prenatal (doğum öncesi) genetik tanı önerilmeli ve ileri anne yaşının sayısal kromozom bozuklukları açısından risk oluşturduğu akılda tutulmalıdır.

Kromozomlarda Yapısal Bozukluklar

Yapısal kromozomal bozukluklar ise dengeli ve dengesiz olarak ikiye ayrılır. Dengeli yapısal kromozom bozuklukları (translokasyon, insersiyon, inversiyon) bulunan kişinin fenotipi(dışyapısı) tamamıyla normaldir. Ancak bu bireylerde dengesiz gamet oluşumu nedeniyle anomalili bebek doğumu, tekrarlayan düşük veya infertilite(kısırlık) riski bulunur. Bu nedenle dengeli bozukluğun saptandığı bireylerde prenatal tanı önerilmelidir. Dengesiz yapısal bozukluklar (delesyon, duplikasyon) ise zihinsel yetersizlik ve çoklu doğumsal anomali gibi bulgulara neden olur. Bu tip bozukluğun saptandığı hastalarda anne ve babada dengeli yapısal bozukluk ihtimaline karşı kromozom analizi yapılması verilecek genetik danışmanlığı etkileyeceği için mutlaka önerilir.

b. Tek gen hastalıkları

Hastalığa tek bir gendeki mutasyon neden olur. Risk değerlendirilmesi yapılırken öncelikle akrabalık öyküsü ve aile ağacı çizimi ile hastalığa ilişkin kalıtım şekli belirlenmeye çalışılır, ve genetik danışma buna göre verilir. Kalıtım şekilleri ve risk değerlendirilmesi aşağıdaki gibi özetlenebilir;

b.1.Otozomal dominant (OD) kalıtım (Baskın Kalıtım)

Her birey biri anneden, biri babadan kalıtılan iki gen kopyası taşır. Bireyin taşıdığı gen kopyalarından birinde mutasyon oluşması sonucu klinik bulguların görüldüğü kalıtıma otozomal dominant(baskın) kalıtım adı verilir. OD kalıtılan hastalıklardan sorumlu mutasyonlar genellikle ilk kez hasta bireyde ortaya çıkar. Etkilenmiş bireylerin çocukları ise %50 olasılıkla hasta, %50 olasılıkla sağlıklı olur.

b.2. Otozomal resesif (OR) kalıtım (Çekinik Kalıtım)

Bireyin taşıdığı gen kopyaların her ikisinde de mutasyon olması sonucu klinik bulguların görüldüğü kalıtıma otozomal resesif(çekinik) kalıtım adı verilir. Tek bir gen kopyasında mutasyon bulunan bireyler taşıyıcı olarak adlandırılır, taşıyıcı bireylerde hastalık bulguları görülmez. İki taşıyıcı bireyin çocuk sahibi olmaları halinde her gebelikte %25 olasılıkla hasta, %50 olasılıkla taşıyıcı, %25 olasılıkla sağlıklı birey doğar. Türkiye gibi akraba evliliklerinin sık olduğu ülkelerde nadir OR hastalıklara beklenenden daha sık rastlanmaktadır. Her bireyin yaklaşık 20 çekinik kalıtılan hastalık için taşıyıcı durumda olduğu bilinmektedir. Birinci derece kuzen evliliği yapmış kişiler için ailede genetik hastalık öyküsü yoksa etkilenmiş çocuk sahibi olma riski toplum ortalamasının iki katı olacak şekilde %4- 6 olarak bildirilmektedir.

b.3. X’e bağlı kalıtım

Genetik bilginin %5’ i X kromozomu üzerindedir ve bazı genetik hastalıklar bu genlerdeki mutasyonlar sonucu oluşmaktadır. X ‘e bağlı kalıtım resesif(çekinik) ya da dominat(baskın) kalıtım şeklinde görülebilir. X’e bağlı çekinik kalıtımda hastalık sadece erkeklerde görülür. Kadınlar taşıyıcıdır. Taşıyıcı kadınların erkek çocukları %50 olasılıkla hasta, %50 olasılıkla sağlıklı, kız çocukları ise %50 olasılıkla taşıyıcı, %50 olasılıkla sağlıklı olur.

X’e bağlı dominant(baskın) kalıtımda ise hastalık bulguları hem kız hem de erkeklerde gözlenebilir. Ağır klinik ile karakterize hastalıklarda erkek çocuklar gebelik sırasında ya da doğumdan hemen sonra kaybedilebilir ve ailede öyküsünde tekrarlayan gebelik kayıpları dikkat çekebilir. Hasta erkek bireyin kız çocuklarının %50 olasılıkla hasta olurken, erkek çocukların tümü sağlıklı olur. Hasta kadınların çocukları, cinsiyet farkı olmaksızın %50 olasılıkla sağlıklı, %50 olasılıkla hasta olur.

c. Atipik kalıtım gösteren hastalıklar

Klasik kalıtım kurallarına uygun kalıtım göstermeyen tek gen hastalıkları atipik kalıtım gösteren hastalıklar başlığı altında toplanır.

c.1. Mitokondriyal kalıtım

İnsan hücresindeki mitokondri adı verilen organel 14 protein kodlayan gen içerir, Mitokondriyal genler anneden kalıtılır. Bu kalıtım şekli matrilineal kalıtım olarak adlandırılır. Mitokondrial gen mutasyonu taşıyan annenin çocuklarında ise net bir olasılık vermek, bu kalıtım biçiminin özelliği olarak tanımlanan klinik bulguların şiddetinin çok farklı olabilmesi nedeniyle mümkün değildir. Hasta babanın çocukları tamamıyle sağlıklı olur.

c.2. Genomik imprinting

Genomda bazı genlerin anneden ya da babadan kalıtılmalarına göre ifade edilme şekilleri farklılık gösterebilir. Bu farklılığa genomik imprinting adı verilir. Böyle durumlarda hastalığın anneden ya da babadan kalıtılmasına göre hastalarda görülen bulgular değişiklik gösterir.

c.3. Uniparental dizomi

Bireydeki kromozomun her iki kopyasının da tek bir ebeveynden alınması durumudur. Nadir görülen çekinik bir hastalık için ebeveynlerden yalnızca birinin taşıyıcı saptanması durumunda akla getirilmelidir.

c.4. Antisipasyon

Antisipasyon, bazı genetik hastalıkların nesilden nesile aktarılma sırasında hastalığın daha erken yaşta ve daha ağır bulgularla ortaya çıkması olarak tanımlanır. Frajil X sendromu, myotonik distofi gibi üçlü nükleotid tekrar hastalıklarında bu durum söz konusudur. Aile ağacının ayrıntılı incelenmesi ve aile öyküsünün derinlemesine sorgulanması bu tip hastalıklara tanı konulmasına yardımcı olur.

d. Multifaktöriyel kalıtım

Multifaktöriyel kalıtımda hastalıktan birden fazla gendeki değişiklik ile çevresel faktörlerin etkileşimi sorumludur. Yarık damak-dudak, nöral tüp defektleri, doğumsal kalp hastalıkları, erişkin dönemde görülen yüksek tansiyon ve diyabet bu grup hastalıklara verilebilecek örneklerdendir. Multifaktöriyel hastalıklar belirli ailelerde kümelenme eğilimi gösterirler ve bu aile bireylerinde topluma göre 20 ila 40 kat daha fazla gözlenebilirler. Söz konusu hastalık toplumda nadir görülüyorsa, bu aile bireylerinde hastalık toplumdan daha erken yaşta ortaya çıkıyor ve daha ağır seyrediyorsa, toplumda hastalık sıklıkla karşı cinste görülüyorsa o aile için hastalığın tekrarlama riskinin daha yüksek olduğu bildirilir.

Bilgi toplanması ve risk değerlendirilmesi doğru tanının konulabilmesi için genetik danışmanının en önemli bölümlerini oluşturur. Tanının konulamadığı durumlarda hastanın ve ailesinin tanısız takibi yanlış tanı ile izlenmeye tercih edilmelidir.

3. Danışan ile iletişim ve seçeneklerin tartışılması

Gerekli bilgiler toplandıktan ve risk değerlendirmesi yapıldıktan sonra sıra danışana mevcut bilgileri aktarmaya gelir. Burada ana amaç danışanların hastalığa adapte olması, hastalığın tanı, tedavi ve önlenmesi ile ilgili kendi kararlarını verebilecek bilgiye ulaşmalarıdır.

İdeal olan genetik danışmanın test öncesi ve test sonrası olmak üzere iki aşamada verilmesidir. Test öncesi görüşmede danışan olası hastalık ya da hastalıklar hakkında tüm yönleri ile bilgilendirilir ve olası risk tanımlanır. Mevcut durum için yapılabilecek genetik test seçenekleri karşılaştırmalı olarak danışana sunulur. Bu testlerin riskleri, faydaları, kısıtlılıkları ve testin sonuçlanma süresi, testin kapsamı (tarama, taşıyıcı taraması, tanısal), testin olası sonuçları, pozitif çıkması halinde hasta ve aile için izlemi nasıl değiştireceği, tedaviye herhangi bir katkı sağlayıp sağlamayacağı, testin ücreti ve sağlık güvencesi kapsamında olup olmadığı konusunda ayrıntılı bilgi verilir. Danışman bunlar dışında danışanın karar verme sürecinde etkili olabileceğini düşündüğü ek bilgileri de danışan ile paylaşabilir. Bu aşamadan sonra genetik test yaptırıp yaptırmama kararı danışana bırakılmalıdır. Danışmanın yansız olması, gerekli bilgileri aileye ilettikten sonra danışanın kültürel ve etnik değerlerini göz önünde tutarak, yargılayıcı olmayan, destekleyici bir tutum takınması önemlidir. Danışan test yaptırma kararı alırsa danışman hastayı izleyen klinisyen, tanı laboratuvarı ve aile arasındaki ilişkiyi sağlar.

Genetik danışmanın ikinci aşamasında ise danışan test sonuçları ile görülür. Bu aşamada ailenin verilen danışmadan en fazla faydayı sağlayabilmesi için danışmanın verileceği ortamın uygun olması, danışana yeterli zaman diliminin ayrılmış olması ve danışmanın anlaşılır olması gerekir. Mümkün ise danışanın fiziksel ve psikolojik açıdan en uygun olduğu zaman dilimi gözetilmelidir. Gerekirse ilk görüşmeden sonra yakın zamanlı ikinci bir görüşme planlanarak danışanın hastalığa adaptasyonu sağlanmalıdır. Bu aşamada danışana sonucun ne olduğu anlatılır ve hastalığa neden olan kalıtsal mekanizmalar, ailenin diğer bireylerinde ve akrabalarda görülme ihtimali, hastaya ve aile bireylerine yapılabilecek ek genetik tetkikler ile mevcut durumun tekrarlama riskine karşı alınabilecek önlemlerden bahsedilir. Hastalığın klinik izlemi, çözüm yolları ile ilgili bilgi verilir ve gerekli diğer konsültasyonlar planlanır.

4. Uzun vadeli iletişim ve destek

Tanının konulması ve aileye aktarılması sonrasında da genetik danışman hasta ve aile ile iletişimine devam ederek psikososyal destek, ortaya çıkabilecek yeni sorunların çözümü konusunda yardımcı olur, hastanın izlemini yapar. Tanı konulamayan hastalarda ise izlem ve değerlendirmeye devam etmek, ailelere psikososyal açıdan destek olmak büyük önem taşır.

Özetlemek gerekirse genetik danışma; danışanın söz konusu genetik bozukluğu ve getirdiği riskleri anlamasını, bu genetik bozukluğun tanısına yönelik yapılacak tetkikler, diğer tıbbi girişimler ve tekrarını önleme seçenekleri hakkında bilgilenerek kendi kararını verebilmesini sağlar. Son 10 yılda moleküler genetik alanında katedilen hızlı ilerlemelerin, önümüzdeki yıllarda genetik testleri hekimlerin günlük pratiğinin ayrılmaz bir parçası haline getirmesi kaçınılmaz görünmektedir. Bu nedenle, klinikte tanıyı koyan ve hastayı izleyen hekim ile genetik uzmanı arasındaki işbirliği ailelere doğru, güvenilir, etkili genetik danışma verilebilmesi için giderek önem kazanmaktadır.

Kaynaklar:

1. National Society of Genetic Counselors, https://www.nsgc.org/, erişim tarihi 18/08/2018

2. Genetic counselling guidelines; EuroGentest, http://www.eurogentest.org/, erişim tarihi 18/08/2018

3. Robert L. Nussbaum, Roderick R. McInnes, Huntington F. Willard, Common Multifactorial Disorders, in Thompson & Thompson Genetics in Medicine, Eighth edition/ Elsevier,2016,133-153

4. Robert L. Nussbaum, Roderick R. McInnes, Huntington F. Willard, The Chromosomal and Genomic Basis of Disease: Disorders of the Autosomes and Sex Chromosomes, in Thompson & Thompson Genetics in Medicine / Eighth edition/ Elsevier,2016,75-106

5. Robert L. Nussbaum, Roderick R. McInnes, Huntington F. Willard, Patterns of Single-Gene Inheritance, in Thompson & Thompson genetics in medicine / Eighth edition/ Elsevier,2016,107-132

6. Skirton H, Goldsmith L, Jackson L, et al; Quality in genetic counselling for presymptomatic testing -clinical guidelines for practice across the range of genetic conditions. Eur J Hum Genet. 2012 Aug 15.doi: 10.1038/ejhg.2012.174.

7. Wade C, Wilfond BS. Ethical and clinical practice considerations for genetic counselors related to direct-to-consumer marketing of genetic tests. Am J Med Genet Part C (Seminars in Medical Genetics) 2006;142C:284–292.doi: 10.1002/ajmg.c.30110.

Bu yazı Prof. Dr. Yasemin ALANAY ve Uz. Dr. Özlem AKGÜN DOĞAN tarafından yazılmıştır.